帕金森病和阿尔茨海默病是与人口老龄化密切相关的疾病，预计到2030年，我国将有9百万人罹患这类疾病，仅陕西省将有约20万患者， 控制该类疾病所带来的巨大社会疾病负担无疑是今后存在的巨大的挑战。近10年来，在 范围内，对于神经变性疾病的相关研究已成为医学研究的前沿领域而得到重视。在我国，从“十一五”支撑计划到国家自然科学基金以及陕西省科技厅的项目立项指南中均涉及到神经变性疾病的相关内容。
为应对这一健康领域的重要课题，本项目组以促进转化医学在神经变性疾病诊治领域中的应用为目的，其核心是提高我国在该领域的创新能力。结合项目组基础与临床相结合、多学科交叉攻关的专业优势，开展了以下方面的研究：
一、基础研究
1. 神经变性疾病基础研究平台建设：实现了高度纯化的小胶质细胞原代培养体系，通过全反式维甲酸诱导人神经母细胞瘤SH-SY5Y作为多巴胺神经元的细胞模型，构建了高通量的抑制小胶质细胞活化药物的细胞筛选平台，从而为抗神经变性疾病的药物研发提供了良好的基础；建立了以模式生物线虫（C.elegans）为平台的神经变性疾病研究平台，开展了多巴胺能神经元存活和凋亡的相关机制研究；建立了Nurr1条件性基因敲除小鼠模型，研究多巴胺能神经元发育过程的基因调控机制等。基于上述平台的研究，获得国家自然科学基金2项资助，省级科研项目资助6项，共发表SCI论文15篇，受到国际上同行的广泛关注。
2. 神经变性疾病的发病机制研究：首次在国际上报道了小胶质细胞活化介导的神经炎症反应中存在非接触机制，克隆并阐明了Nurr1基因在帕金森病发病中的重要意义，揭示了多巴胺受体激动剂具有神经营养作用及其机制，阐明了Pitx3蛋白在胶质源性神经营养因子（GDNF）诱导的多巴胺能神经元存活中的重要作用，发现了长期锂剂治疗可减少阿尔茨海默病模型脑中β淀粉样蛋白的沉积等。上述研究，丰富了神经变性疾病发病机制理论，并为药物研发和临床治疗提供了广泛的思路。获得国家自然科学基金1项，相关研究发表SCI论文20余篇，获得上海市科技进步奖一项。
3. 神经变性疾病的药物研究：以上述的各项研究发现为基础，通过对40余种潜在的中枢抗炎药物的筛选，项目组首次在国际上报道了绿茶的一种单体成份EGCG在体外具有明确的抗小胶质细胞介导的神经炎症效应，并进一步在转基因动物模型上证明了该效应，为开发以天然药物为基础的神经变性疾病治疗药物奠定了基础。上述研究获得国家自然科学基金1项，省级科研项目资助2项，发表SCI论文8篇，获陕西省科技进步二等奖一项。
二、神经变性疾病的临床转化研究
1. 帕金森病的早期诊断研究：开展了外周血单个核细胞中Nurr1基因表达的差异检测对无症状的帕金森病患者的早期诊断研究，表明家族性帕金森病患者中存在Nurr1基因的突变；研究了利用联合检测外周血RANTES和IL-6的水平对于早期诊断帕金森病的价值。成功应用改良基因检测技术对可疑Huntington病家系成员20余人进行诊断Huntington病基因检测等。基于阿尔茨海默病和骨质疏松症之间特殊的相关关系，团队通过初步研究，证明了破骨细胞（osteoclast）和脑中小胶质细胞之间潜在的联系，预示通过研究破骨细胞的骨吸收机制可为小胶质细胞降解异常折叠蛋白过程的阐明具有重要的提示意义，因此，目前正在进行的研究有人外周血单个核细胞和中枢神经系统小胶质细胞中OSTM1蛋白表达定量分析在诊断阿尔茨海默病中的意义、骨质疏松症患者RANK-RANKL-OPG失衡与其患阿尔茨海默病的关系、这些研究是有关炎症与神经变性疾病基础研究结果在临床应用于诊断的探索，促进了神经变性疾病早期诊断的研究等。
2. 神经变性疾病的临床治疗：针对目前神经变性疾病缺乏 缓解疾病进展的治疗方法，研究组开展了微囊化视网膜色素上皮细胞移植治疗帕金森病的研究；应用多巴胺受体激动剂治疗晚发型帕金森病的临床研究；对长期服用质子泵抑制剂的人群进行帕金森病的风险评估研究、长期应用固定剂量的叶酸、维生素B6对帕金森病治疗的临床开放研究等。目前正在进行绿茶提取物EGCG治疗阿尔茨海默病的临床开放对照研究。
三、人才培养及成果
通过近年的研究过程，团队成员的科研创新能力得到了历练，学术影响力也得到提升。共培养硕士研究生12名，3人获得“陕西省三五人才”称号，2人获得“陕西省突出贡献专家”称号，2人成为“国务院特殊津贴专家”。近5年来共获得省级以上科研立项12项，总研究经费280万元，发表论文36篇，其中SCI收录9篇，出版专著2部，获陕西省政府科技进步二等奖1项。
四、未来研究规划
（一）、基础研究方面
① 囊泡型质子泵在小胶质细胞溶酶体酸化中的调控机制研究；②自噬和溶酶体酸化的关系研究；③Ostm1蛋白在小胶质细胞降解β淀粉样蛋白和α共核蛋白中的作用。
（二）、神经变性疾病的临床诊断转化方面
研究具体内容包括：①将神经变性疾病的易感基因（APOE、Nurr1、Ostm1等）和外周免疫标志物引入上述疾病早期诊断，验证诊断的信度和效度；② 建立可靠的蛋白、基因表达联合诊断芯片技术，推进帕金森病和阿尔茨海默病的早期诊断研究，促进临床早期诊断神经变性的开展；③建立我省首个涵盖临床不同时期和临床前期神经变性疾病人群的血标本库（Blood bank），为实现临床转化研究提供 便捷的平台。
本团队已形成的稳定的研究方向之一是异常蛋白折叠的产生并聚集与脑中异常的免疫反应的关系。小胶质细胞是中枢神经系统中关键的免疫活性细胞，它是脑中异常蛋白处理过程的核心细胞。国际上，炎症与神经变性疾病之间的关系是较新的研究方向，目前针对该过程的一些环节所设计的药物正在进行临床前研究，是神经变性疾病领域中孕育的新型药物靶点。以此为方向进行开拓性的研究具有良好的前景。鉴于此背景，结合目前已形成的研究优势，临床治疗和药物研究的内容包括：①绿茶单体成分EGCG的抗小胶质细胞活化的靶点研究；② 绿茶单体EGCG的分子改良对其抗小胶质细胞炎症反应的影响研究；③完成绿茶提取物作为治疗阿尔茨海默病和帕金森病的临床前药物的研究。在前期的研究结果基础上，利用分子改良技术，获得治疗神经变性疾病的临床前药物。
